DƯỢC LỰC

Digoxin, thuộc nhóm glycoside trợ tim, có tác dụng trên cơ tim phụ thuộc vào liều lượng. Nhờ tác dụng làm co sợi cơ tim (inotropic), digoxin làm tăng sức co thắt cơ tim, cải thiện sự làm rỗng tâm thất trong thời kỳ tâm thu, làm giảm áp suất cuối kỳ tâm trương, làm giảm kích thước của tim đã bị giãn. Vì vậy, khi dùng trong các trường hợp suy tim sung huyết, digoxin sẽ cải thiện chức năng co thắt và làm giảm tiêu thụ oxygen của cơ tim.

Nhờ tác dụng cường vagus trên các nút xoang và nút nhĩ-thất, tức là giảm tốc độ dẫn truyền của các sợi hạch, nên digoxin làm giảm nhịp tim và làm giảm dẫn truyền thần kinh, qua đó nó làm giảm nhịp tim và dẫn truyền kích thích.

Nhờ tác dụng kích thích cơ dương tính, digoxin làm tăng tính tự động của cơ tim, làm tăng sự tạo thành kích thích dị dưỡng (xem Tác dụng ngoại ý).

Với liều cao, digoxin hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm (xem phần Tác dụng ngoại ý).

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Hấp thu :

Digoxin hấp thu từ đường tiêu hóa nhờ khuếch tán thụ động. Sinh khả dụng khoảng 70%. Dùng chung với thức ăn làm giảm tốc độ hấp thu, nhưng không ảnh hưởng tới mức độ hấp thu. Dùng đồng thời thức ăn kiêng có chất xơ với số lượng nhiều (ví dụ : cám) sẽ làm giảm lượng digoxin được hấp thu. Một số loài vi khuẩn đường ruột biến đổi digoxin thành dẫn xuất bất hoạt trên tim (ví dụ : dihydroxydigoxin), qua đó làm giảm hiệu quả mong muốn.

Phân phối :

Tác dụng xuất hiện từ 0,5 đến 2 giờ sau khi uống, tác dụng tối đa của digoxin phát triển trong vòng 2-6 giờ. Digoxin tích lũy trong nhiều loại mô khác nhau, kể cả cơ tim và tác dụng của nó có liên quan chặt chẽ đến những hàm lượng ở trạng thái ổn định do tích lũy ở trong mô còn hơn cả liên quan đến nồng độ tối đa trong huyết tương. Digoxin vượt qua được hàng rào máu-não cũng như hàng rào nhau thai. Khoảng 20-25% hàm lượng thuốc kết hợp với protein huyết tương.

Thải trừ :

Digoxin thải trừ qua đường thận. Khi dùng đường tiêm tĩnh mạch, khoảng 50-70% digoxin được thải theo nước tiểu dưới dạng không chuyển hóa, phần còn lại được thải dưới dạng chất chuyển hóa. Sự bài tiết theo đường thận tỷ lệ với tốc độ lọc qua cầu thận (GFR). Trong trường hợp bình thường, thời gian bán thải của digoxin là 1,5-2,0 ngày, nhưng có thể kéo dài đến 4-6 ngày ở những người bệnh vô niệu. Thẩm phân màng bụng hay truyền máu không thể thải digoxin khỏi cơ thể.

CHỈ ĐỊNH

Suy tim sung huyết : Chủ yếu trong trường hợp suy tim cung lượng thấp. Digoxin được dùng để đạt được và duy trì tình trạng đã bù, đặc biệt khi suy tim kèm theo rung nhĩ và cuồng động tâm nhĩ.

Rung nhĩ.

Cuồng động tâm nhĩ.

Nhịp tim nhanh kịch phát trên thất.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Chống chỉ định dùng digoxin khi quá mẫn cảm với các chế phẩm digitalis, loạn nhịp thất trầm trọng (rung thất hay nhịp nhanh thất), nhịp tim chậm trầm trọng, bệnh cơ tim nghẽn do phì đại (HOCM), hội chứng Wolf-Parkinson-White kèm theo rung nhĩ (digitalis có thể làm nhịp tim nhanh thất hoặc rung thất đến sớm hơn), viêm màng ngoài tim co thắt mạn tính, bloc nhĩ-thất giai đoạn II và III, tăng cảm xoang cảnh hoặc hội chứng xoang bệnh lý; không nên dùng digoxin trước khi cấy máy tạo nhịp tim, vì chế phẩm digitalis có thể gây nhịp chậm xoang trầm trọng hay bloc xoang-nhĩ trong những trường hợp như vậy.

Trong nhồi máu cơ tim cấp hoặc trong các bệnh phổi trầm trọng, điều trị digoxin cần lưu ý đặc biệt, vì những người bệnh này rất mẫn cảm với bệnh loạn nhịp tim trầm trọng do chế phẩm digitalis gây ra.

CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG và THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Digoxin nên được ngừng 2 ngày trước khi khử rung bằng dòng điện, nếu không, thì sự rung thất kháng trị liệu có thể xuất hiện. Nếu bắt buộc phải khử rung bằng dòng điện cho bệnh nhân điều trị digitalis là điều bắt buộc, thì nên dùng điện thế thấp.

Test về sức chịu đựng của tim có thể chỉ ra những thay đổi ST-T sai lạc ở những bệnh nhân điều trị digitalis.

Nên kiểm tra thường xuyên hàm lượng chất điện giải trong huyết thanh và chức năng thận trong khi điều trị digoxin.

Nhịp tim nhanh xoang không phải là chỉ định dùng digoxin, trừ khi có kèm theo suy tim.

Những chế phẩm digitalis ít hiệu quả hơn trong những trường hợp suy tim lưu lượng cao (tức là trong suy tim gây ra bởi dò động tĩnh mạch, thiếu máu, nhiễm khuẩn hay cường giáp).

Loạn nhịp thất đồng thời với cường giáp trạng thường kháng với điều trị bằng digitalis, trong khi liều thấp hơn liều thông thường thì lại cần thiết khi suy giáp trạng.

Chứng tăng calci huyết, chứng hạ kali huyết, hạ magnesi huyết có thể làm tăng nhiễm độc digitalis, vì vậy, hàm lượng của những ion này nên được bình thường hóa trước khi bắt đầu điều trị digoxin.

Chứng hạ calci huyết có thể làm digoxin mất hiệu quả.

LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ

Digoxin không gây tác dụng đột biến, quái thai hay ung thư. Digoxin xâm nhập qua nhau thai, vì vậy, nồng độ digoxin trong huyết thanh của thai nhi tương đương với nồng độ trong huyết thanh của người mẹ. Digoxin bài tiết một phần qua sữa mẹ.

Trẻ sơ sinh có nhạy cảm khác nhau với chế phẩm digitalis.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Corticosteroid, thuốc lợi tiểu tác dụng trên quai, amphotericin B có thể làm hạ kali huyết, qua đó làm tăng độc tính digoxin.

Nồng độ kali huyết nên được bình thường hóa trước khi điều trị digitalis.

Calcium, đặc biệt là calcium dùng đường tĩnh mạch, có thể gây loạn nhịp tim cho những người bệnh dùng chế phẩm digitalis.

Quinidin, verapamil, amiodaron, propafenon, indomethacin và itraconazole có thể làm tăng hàm lượng digoxin huyết tương của người bệnh điều trị digitalis, qua đó làm tăng nguy cơ nhiễm độc.

Một số kháng sinh có thể làm tăng sự hấp thu của digoxin ở đường tiêu hóa.

Do làm giảm nhu động ruột, propathelin và diphenoxylat sẽ làm tăng sự hấp thu digoxin và xuất hiện nhiễm độc.

Thuốc kháng acid, kaolinpectin, sulfasalazin, neomycin, cholestyramin, và một số thuốc chống tân sinh, metoclopramid làm giảm hấp thu digoxin và làm giảm hàm lượng digoxin tới mức mất tác dụng.

Dùng đồng thời với các thuốc cường giao cảm làm tăng tai biến loạn nhịp thất, vì cả 2 thuốc đều làm tăng hoạt tính điều nhịp lạc chỗ.

Succinylcholin có thể gây phóng thích kali đột ngột từ cơ và làm loạn nhịp tim ở người bệnh điều trị digitalis.

Dùng đồng thời thuốc chẹn bêta, hay thuốc đối kháng Ca²⁺ với digoxin có thể gây ngừng tim hoàn toàn, vì tác dụng của chúng hiệp đồng trên nút nhĩ thất.

TÁC DỤNG NGOẠI Ý

Tần suất tác dụng ngoại ý là 5-20% ; nên nhớ 15-20% của tần suất này có thể là trầm trọng. Khoảng 1/2 tác dụng ngoại ý thuộc về tim, 1/4 thuộc đường tiêu hóa, trong khi 1/4 còn lại liên quan đến những triệu chứng thần kinh trung ương và những phản ứng bất lợi khác.

Tác dụng ngoại ý trên tim : ngoại tâm thu thất một ổ hoặc nhiều ổ bệnh, đau dây thần kinh sinh đôi hay sinh ba, nhịp nhanh thất, phân ly nhĩ thất, tăng nhịp nút nhĩ thất, nhịp tim nhanh nhĩ có bloc, bloc nhĩ thất.

Tác dụng ngoại ý trên đường tiêu hóa : chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy (các tác dụng này cũng có thể là những dấu hiệu suy tim). Rất hiếm khi đau bụng và hoại tử xuất huyết ruột.

Tác dụng ngoại ý trên thần kinh trung ương : rối loạn thị giác (hoa mắt hay lóe sáng vàng), nhức đầu, suy yếu, choáng váng, vô cảm, bệnh tâm thần.

Các tác dụng ngoại ý khác : đôi khi có chứng to vú đàn ông, nổi dát sần hay các phản ứng da khác, giảm tiểu cầu.

Ở trẻ em, những dấu hiệu nhiễm độc sớm một phần là những triệu chứng đường tiêu hóa, phần khác là loạn nhịp tim, thường gặp là rối loạn dẫn truyền, nhịp nhanh nhĩ có bloc, ít hơn nữa là loạn nhịp tim thất.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Vì nhu cầu của từng người bệnh với digitalis rất thay đổi, liều theo từng cá thể tùy thuộc vào bệnh điều trị, vào chức năng thận, mắc cùng lúc nhiều bệnh, thể trạng gầy còm ốm yếu, tuổi tác, dùng đồng thời với các thuốc khác và tùy thuộc vào đáp ứng của từng người bệnh.

Những hướng dẫn chung :

- Điều trị loạn nhịp tâm nhĩ cần liều cao hơn điều trị suy tim.

- Liều nên dựa vào thể trạng hơn là vào khối lượng cơ thể, vì mô mỡ không thuộc khoang phân phối của digoxin.

- Nếu có thể, nên lượng giá chức năng thận bằng cách đo độ thanh thải creatinin.

- Ngoài thể trọng, tuổi tác cũng là một yếu tố quan trọng, khi chọn liều cho nhũ nhi và trẻ em.

- Các bệnh kèm theo và các thuốc dùng đồng thời phải được lưu ý khi quyết định liều của chế phẩm này (xem Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng và Tương tác thuốc).

Người lớn :

Nên khởi đầu điều trị bằng liều duy trì hay liều tấn công.

Liệu pháp digitalis nhanh với liều tấn công :

- Liều tấn công theo tính toán nên được chia làm nhiều lần dùng trong vòng 24 giờ. Dùng 1/2 liều tấn công cho liều khởi đầu, rồi quan sát người bệnh, sau đó tùy thuộc vào đáp ứng của họ, dùng những phần còn lại, chia ra dùng mỗi 6-8 giờ.

- Liều thông thường cho người bệnh chưa từng dùng digitalis và có chức năng thận bình thường : dùng liều đơn khởi đầu 0,5-0,75 mg (2-3 viên nén), rồi tiếp tục bằng liều 0,25 mg (1 viên nén) cho mỗi 6 giờ cho đến khi xuất hiện tác dụng mong muốn.

- Tổng liều tấn công lên đến 1-1,5 mg/24 giờ (4-6 viên nén/24 giờ).

- Nồng độ điều trị trong máu hạ xuống trong khoảng 0,8-2 ng/ml. Để kiểm tra nồng độ thuốc điều trị, nên lấy mẫu máu mỗi 6-8 giờ sau khi uống liều cuối cùng.

- Khi suy thận, liều tấn công không được quá 6-10 mg/kg thể trọng.

Liều duy trì sau khi điều trị digitalis nhanh và điều trị digitalis chậm bằng liều duy trì :

- Đối với những người bệnh có chức năng thận bình thường, liều hàng ngày thông thường là 0,125-0,375 mg (1/2-11/2 viên nén). Trong một số trường hợp, chủ yếu là với người bệnh có thể trạng gầy, cần liều hàng ngày là 0,5 mg (2 viên nén).

- Khi dùng liều duy trì, thì nồng độ ở trạng thái ổn định có thể đạt được trong vòng 6-7 ngày.

Cả liều tấn công lẫn liều duy trì đều phải giảm trong trường hợp suy thận, chứng giảm kali huyết, thiểu năng tuyến giáp, và thể trạng gầy còm.

Với người bệnh cao tuổi, cũng cần giảm liều tấn công và liều duy trì. Một liều duy trì 0,125-0,25 mg/ngày là đủ tạo ra tác dụng điều trị.

Trẻ em :

Ở trẻ em cũng cần chọn liều theo từng cá thể. Vì nhu cầu glycosid của từng cá thể rất khác nhau, nên liều chỉ dẫn dưới đây chỉ đưa ra nhu cầu trung bình chung theo nhóm tuổi.

Trẻ sơ sinh thiếu tháng đặc biệt nhạy cảm với digitalis, trong khi đó, trẻ từ 1 tháng tuổi đến 2 năm tuổi có thể cần liều cao hơn trẻ lớn.

Với trẻ em có chức năng thận bình thường và thể trọng bình thường, liều thông thường của viên nén digoxin như sau :

Liều tấn công :

- từ 2-5 tuổi : 30-40 mg/kg thể trọng

- từ 5-10 tuổi : 25-35 mg/kg thể trọng

- trên 10 tuổi : tính toán liều theo thể trọng như người lớn (10-15 mg/kg thể trọng).

Nên khởi đầu bằng 1/2 liều tấn công, rồi dùng phân nửa còn lại chia ra nhiều liều nhỏ, cứ mỗi 6-8 giờ thì dùng một lần, tùy thuộc vào đáp ứng điều trị.

Liều duy trì : thường là 25-35% liều tấn công.

Viên nén digoxin không thể được bẻ nhỏ một cách chính xác, vì vậy, nếu có các dạng bào chế khác (như thuốc nhỏ giọt), thì nên dùng cho trẻ em.

QUÁ LIỀU

Quá liều xảy ra tương đối thường xuyên, vì digoxin có ranh giới điều trị hẹp.

Triệu chứng :

Buồn nôn, nôn, chán ăn kèm theo hay không kèm theo tiêu chảy, đau bụng, tiết nước bọt và ra mồ hôi là những dấu hiệu sớm của sự quá liều. Những triệu chứng của hệ thần kinh trung ương như nhức đầu, đau mặt, suy yếu, vô cảm, trầm cảm, ảo giác, mất định hướng và rối loạn nhận thức/cảm nhận màu có thể xảy ra. Trong số những triệu chứng tim, các kiểu loạn nhịp tim có thể xuất hiện.

Ngoại tâm thu thất, chứng nhịp đôi, nhịp ba, rối loạn dẫn truyền, chậm nhịp tim, bloc nhĩ-thất, nhịp tim nhanh nhĩ có hay không có bloc nhĩ thất, nhịp lạc chỗ, nhịp tim nhanh thất, rung thất thường gặp. Kéo dài khoảng P-Q trong điện tâm đồ có thể là một dấu hiệu sớm. Sự giảm ST dạng thuyền là một dấu hiệu đặc trưng, tuy nhiên không nhất thiết là một dấu hiệu nhiễm độc, vì nó đơn giản chỉ là hậu quả của điều trị digitalis.

Điều trị quá liều :

Trong trường hợp quá liều nhẹ, ngừng dùng digoxin, kiểm tra bệnh nhân và bình thường hóa nồng độ kali/huyết thường là đủ.

Nếu cần, có thể dùng thuốc chống loạn nhịp (atropin, lidocain, phenytoin, v.v...). Cũng cần phải cấy máy điều nhịp hay khử rung bằng điện, tuy nhiên, trong trường hợp sau này, có nguy cơ xuất hiện rung thất kháng trị liệu.

Trong trường hợp nhiễm độc cấp đường uống (trong vòng 30 phút), bệnh nhân nên được gây nôn và rửa ruột. Nếu nhiễm độc được nhận biết 2-3 giờ sau khi uống digoxin và/hay quan sát thấy những triệu chứng nhiễm độc, thì gây nôn và đặt sonde dạ dày - qua sự kích thích cấp tính dây vagus - lại có thể làm trầm trọng thêm chứng loạn nhịp tim gây do digoxin.

Than hoạt, cholestyramin, hay cholestipol có thể làm giảm hấp thu digoxin.

Lợi tiểu mạnh, thẩm phân hay truyền máu thường không đạt hiệu quả.

Quá liều trầm trọng có thể dẫn đến chứng tăng kali/huyết chết người. Trong những trường hợp như thế, ngoài việc truyền dịch insulin và glucose, thẩm phân cũng nên được xem xét, nếu chứng tăng kali/huyết có vẻ không được cải thiện.

Trong trường hợp đe dọa đến tính mạng, nên dùng các kháng thể đặc hiệu digoxin.

BẢO QUẢN

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ 15-30^oC.